Brucelosis
La brucelosis, también llamada fiebre de Malta, fiebre
mediterránea, fiebre ondulante, o enfermedad de Bang , es una enfermedad
infecciosa producida por bacterias del género Brucella , que ataca a varias
especies de mamíferos, dentro de los cuales se encuentra el hombre, en el cual
produce un cuadro febril inespecífico. Tiene distribución mundial y afecta
principalmente a personas que trabajan con animales o productos infectados.
Entre los mamíferos que pueden contraer la enfermedad se
cuentan algunos que tienen una alta relevancia económica, como el ganado
bovino, equino, porcino, ovino y caprino, así como también algunas otras
especies silvestres
Epidemiología
La incidencia y prevalencia de la brucelosis es mayor en la
región del Mediterráneo, Asia Occidental, algunas partes de África y las
Américas (Estados Unidos, México, Brasil, Perú, Colombia, Uruguay y Argentina).
La prevalencia es muy variable entre ellos (desde menos de 0,01 hasta más de
200 por 100 000 habitantes). Análogamente, hay países con una tasa de
incidencia relativamente muy alta (Perú, Kuwait, y partes de Arabia Saudita),
lo que contrasta con la baja incidencia de otras áreas con presencia endémica
de la Brucella en su ganado, todo lo cual puede explicarse por niveles
diferentes de vigilancia epidemiológica, o diferentes métodos de manejo de
animales y alimentos, o diferencias en el contacto entre hombres y animales.
Esta zoonosis se transmite al hombre por contacto directo
con los animales infectados, sus excretas, o en el ambiente donde ha
sobrevivido la Brucella. La transmisión persona a persona es muy rara y puede
ser por vía sexual.
Por la vía oral las bacterias pasan al aparato digestivo,
siendo la fuente principal de esta vía de infección la ingestión de leche no
pasteurizada o de productos lácteos, especialmente los provenientes de ovejas y
cabras
El contacto directo permite a las bacterias ingresar al
organismo por heridas en la piel, o la conjuntiva ocular, o la mucosa nasal. La
fuente principal de estas infecciones es la manipulación de animales infectados
o sus productos, afectando de esta manera a veterinarios, matarifes,
investigadores de laboratorio y cuidadores de animales. Por la vía inhalatoria
las bacterias ingresan por la mucosa nasal. La fuente principal de bacterias
que ingresan por esta vía son aerosoles en laboratorios con muestras
contaminadas, vacunas vivas, aerosoles en establos y lanas, afectando a
personal de laboratorio, trabajadores de la lana y aseadores de establos. Por
último, la vía parenteral, se da principalmente por inoculación accidental en
laboratorios, o en ambientes de trabajo veterinario, y también puede darse la
contaminación de transfusiones que pueden afectar a cualquier persona. En
países desarrollados es una enfermedad típicamente ocupacional donde las
personas más expuestas son veterinarios, peones de campo y trabajadores de la
industria de la carne.
Algunos de los reservorios naturales son los bovinos (B.
abortus), caprinos (B. melitensis), ovinos (B. melitensis y B. ovis), cerdos
(B. suis), cánidos (B. melitensis, B. abortus, B. canis y B. suis) y mamíferos
marinos, pero se han encontrado brucellas en una inmensa cantidad de mamíferos
tan dispares como pequeños roedores y camélidos. Cabe destacar que la bacteria
en los animales también causa la enfermedad, aunque puede que con distinta
sintomatología, dependiendo del huésped y la especie de Brucella en cuestión.
Etiología
El género Brucella está constituido por bacilos gram negativos
pequeños, sin movilidad, aerobios estrictos, sin cápsula y no forman esporas.
Se describen seis especies clásicas, las cuales se han diferenciado con base en
sus características antigénicas y su hospedador animal preferencial: B.
melitensis (oveja, cabra, camello); B. abortus (ternera, búfalo, camello, yak);
B. suis (cerdo, liebre, reno, roedor, caribú); B. canis (perro); B. neotomae (roedores)
y B. ovis (ovejas).
En los años 2000 se han descrito cuatro especies adicionales
de Brucella: B. ceti y B. pinnipedialis para brucellas que se hospedan en cetáceos
y focas respectivamente;B. microti para especies que se hospedan en zorros
rojos y roedores de campo; y B. inopinata, aislada el año 2009 de una infección
en un implante mamario de una paciente de 71 años.
La infección en humanos se produce con B. melitensis, B.
abortus, B. suis y B. canis, siendo B. melitensis la especie más virulenta (10
a 100 bacterias pueden infectar a un hombre) y causa el cuadro clínico más
grave. B. canis es la menos virulenta. La secuenciación de los genomas de las
especies de Brucella revela que poseen una muy alta identidad entre las
secuencias de los genomas de todas especies (mayor al 90%). Esto es materia de
estudio ya que no se sabe cuales son los determinantes genéticos que hacen que
una especie de Brucella tenga preferencia por un determinado hospedador o sea
aviruleta para el hombre. También poseen alta identidad de genomas con otros Rhizobiales
como Ochrobactrum, un patógeno humano facultativo, con Rhizobium, un simbionte
de plantas leguminosas y Agrobacterium un patógeno de plantas, entre otros. La
particularidad es que en todos estos casos, estas bacterias residen dentro de
la célula eucariota, tanto animal como vegetal, siendo simbionte o patógeno.
En el ser humano los agentes más frecuentes son B.
mellitensis en un 98% y en un 2% B. abortus.
Patogenia
La Brucella es un patógeno intracelular facultativo, lo cual
impide la acción habitual de los antibióticos y de la actividad de anticuerpos
sobre ella, haciendo de su infección un estado crónico, multiplicándose en una
gran variedad de células eucariotas tanto fagocíticas como no fagocíticas.
Las diferentes especies de Brucella se clasifican
habitualmente como lisas (S) o rugosas (R). Dentro de las primeras se encuentran
B. abortus, B. melitensis, B. suis y B. neotomae y dentro de las segundas B.
ovis y B. canis. Las cepas lisas son las más virulentas y su estructura es
semejante a la de algunas enterobacterias (Yersinia enterocolítica, Salmonella
landau, Pseudomona maltophilia, Escherichia coli).
La Brucella presenta particularidades desde el punto de
vista patogénico.
Como parte de la respuesta inmune normal del organismo, es
fagocitada por los glóbulos blancos, específicamente neutrófilos y macrófagos,
siendo transportada por éstos a los diversos órganos por vía sanguínea o
linfática, donde pueden sobrevivir y multiplicarse dentro de las vacuolas de
los fagocitos circulantes y tisulares, sin ser destruidas, ya que el
autofagosoma con la bacteria no se une al lisosoma sino que la libera en el
retículo endoplasmático donde ésta se multiplica.
Los mecanismos de ingreso de la bacteria a los glóbulos
blancos no están suficientemente aclarados y se presume que los
lipopolisacáridos, (LPS), y las proteínas de la membrana externa podrían
participar mediante receptores tipo manosa o integrinas, respectivamente. Dos
componentes de su superficie relacionados con los receptores histidina kinasa
(BvrS/BvrR) se relacionan con el proceso de internalización de Brucella.
Brucella consigue invadir y persistir en el interior de las
células mediante la inhibición de los mecanismos celulares de muerte celular
programada (apoptosis).La supervivencia de Brucella dentro de las células se ha
asociado con la síntesis de enzimas antioxidantes18 y a la producción de GMP
(guanosina 5´monofosfato) y adenina, que inhiben la fusión entre el fagosoma y
el lisosoma, la degranulación, la activación del sistema mieloperoxidasa -
haluro y la producción del Factor de necrosis tumoral, TNF-α
Respuesta inmune
Al ingresar la Brucella al organismo, induce una respuesta
inmune a través de la activación de neutrófilos, macrófagos y las vías clásica
y alternativa del sistema del complemento.
La estructura antigénica de la bacteria determina su
resistencia a la lisis. Las envolturas celulares bacterianas (membrana interna,
espacio periplásmico y membrana externa) se distinguen de las de otras
bacterias gramnegativas por ser más resistentes a la acción de detergentes, al
EDTA, a la acción de polimixina B, a la proteólisis de enzimas, así como a la
digestión de la lisozima.
Cuadro clínico
En general, el diagnóstico es difícil, puesto que la
enfermedad puede manifestarse de diversas formas dependiendo del sistema
afectado (gastrointestinal, respiratorio, cutáneo o neurológico).2
El periodo de incubación puede durar entre una a seis
semanas, pero puede extenderse por meses.23 La media es de dos a cuatro
semanas.24
El inicio de las manifestaciones clínicas de la forma aguda
se caracteriza por cefalea, fiebre, artralgias, mialgias y diaforesis
(sudoración profusa) de predominio nocturno.24 Las manifestaciones clínicas
dependen de la vía de transmisión del organismo, por lo que puede parecerse
prácticamente a cualquier infección; por ejemplo, si la vía de transmisión es
respiratoria, el paciente cursa con un cuadro de neumonía; si entra por la piel
las manifestaciones incluyen celulitis y linfadenopatía regional; si entra por
el sistema digestivo, por la ingestión de alimentos contaminados,
principalmente leche y sus derivados, se presentan síntomas gastrointestinales
y posteriormente sistémicos. Los microorganismos pueden diseminarse a otros
tejidos vía sanguínea, principalmente hígado, bazo, sistema esquelético y
médula ósea. Esto se manifiesta por una hepatomegalia y una esplenomegalia, así
como en las complicaciones más frecuentes que son espondilitis, sacroileítis y
artritis.23
La evolución de la enfermedad dependerá de la respuesta
inmune del hospedero, principalmente de la respuesta inmune celular.
La forma crónica, definida como más de un año de evolución,
cursa con mialgias, fatiga, artralgias y depresión. Es muy rara en los niños, y
afecta predominantemente a adultos sobre los treinta años de edad. Se asocia a
infección por B. melitensis.24
Un 30% de los casos se desarrolla focalmente, comprometiendo
algún órgano o aparato. El sistema que se afecta con mayor frecuencia de estas
focalizaciones, es el músculoesqueltico. En adultos, se manifiesta
principalmente con sacroileítis y espondilitis; en niños se afectan una o más
articulaciones, principalmente rodillas, codos y tobillos. También se han
relacionado estas formas, con la presencia de leucopenia y niveles bajos de
PCR.24
Diagnóstico
Se diagnostica generalmente mediante la detección de
anticuerpos específicos contra Brucella en sangre por seroaglutinación. También
por aislamento del patógeno mediante hemocultivo. Con el advenimiento de las
tecnologías del ADN en las últimas décadas se está utilizando para diagnóstico
la PCR (Polymerase Chain Reaction) la cual es altamente específica e incluso
sirve para distinguir entre las diferentes especies de Brucella, pero su costo
hace que la seroaglutinación siga siendo la técnica más utilizada.
Diagnóstico microbiológico
Cultivo bacteriologico del microroganismo: Puede aislarse a
partir de sangre, médula ósea (MO), orina, bilis, líquido cefalorraquídeo
(LCR), exudados y material de biopsias. En las infecciones recientes, el
hemocultivo resulta positivo en el 100% de los casos, en las formas crónicas,
el aislamiento resulta bastante difícil. El crecimiento de las brucelas es
lento.
Serología La seroaglutinación de Wright es la técnica usual,
pero cuando las aglutininas ceden su puesto a Ac no aglutinantes hay que
recurrir a otras técnicas
Aglutinación
PRUEBA DEL ROSA DE
BENGALA: Aglutinación en porta, enfrentando directamente el suero a un Ag
brucelar. Valor predictivo positivo muy alto, 99% en los paciente con
brucelosis aguda o crónica; un resultado negativo excluye prácticamente la
enfermedad.Aglutinación.
En sus diferentes modalidades, es la prueba más utilizada
debido a su rapidez y sensibilidad.
Rosa de Bengala: Es
la prueba más empleada por permitir una aproximación diagnóstica inmediata. De
especial utilidad en zonas no endémicas, en las que se realiza como método de
"despistaje". Utiliza como antígeno una suspensión bacteriana a la
que se ha añadido el colorante rosa de bengala, enfrentándola al suero sin
diluir del enfermo. Proporciona una aproximación diagnóstica en pocos minutos
con una sensibilidad y especificidad muy altas. Presenta elevado grado de
correlación con la seroaglutinación y, por su simplicidad, es muy útil como
prueba de despistaje inicial o screening. Sus falsos negativos se limitan a
enfermos con procesos de pocos días de evolución y a algunos casos de
enfermedad de curso muy prolongado.
SEROAGLUTINACIÓN DE
WRIGHT: Es la prueba más empleada. Se realiza en tubos o en placa de
microtitulación. Una reacción positiva indica contacto previo con la
enfermedad. Un título superior a 1/80 se considera significativo en el medio
urbano y en áreas no endémicas.
PRUEBA DE COOMBS
ANTI-BRUCELLA: Se utiliza en paciente con brucelosis crónica en los que la
seroaglutinación es negativa por la presencia de Ac IgG no aglutinantes.
BRUCELLACAPT®: la
detección anticuerpos aglutinantes y no aglutinantes de las clases IgG e IgA,
propios de las fases evolucionadas de la enfermedad. El uso de BRUCELLACAPT®
está especialmente diseñado para el diagnóstico de la brucelosis crónica. Posee
gran sensibilidad y especificidad
TÉCNICA INMUNOENZIMÁTICA
(ELISA): Estudio individualizado de los Ac, que supone una alternativa a la
serología convencional. Estas técnicas son muy sensibles. Se ha obtenido una
buena correlación de los niveles de IgM con los títulos de seroaglutinación, y
de los IgG con los de la prueba de Coombs.
Estrategia para la realización de las pruebas serológicas:
Prueba del rosa de Bengala como screening.
Seroaglutinación Wright en caso de positividad.
Prueba de Coombs en caso de títulos bajos o negativos de
ésta última.
ELISA para el estudio de Ig específicas.
Tratamiento
No hay consenso en torno al tratamiento óptimo para la
enfermedad. La Organización Mundial de la Salud recomienda la combinación de
rifampicina (600 a 900 mg diarios) y doxiciclina (200 mg diarios) durante seis
semanas,2 el cual parece ser eficaz.25 26 La ventaja de este tratamiento es que
puede tomarse oralmente, aunque aparecen frecuentemente efectos secundarios
(náusea, vómito, pérdida del apetito).26
Las tetraciclinas son en general efectivas contra la mayoría
de las cepas de Brucella, sin embargo, dado que estos fármacos son
bacteriostáticos, las recidivas son frecuentes después del tratamiento inicial.
La combinación de tetraciclina con estreptomicina o gentamicina ha mostrado ser
más eficaz. Las terapias a largo plazo con dosis altas de
trimetropim-sulfametoxazol han mostrado ser buena alternativa, y la adición de
rifampicina tiene utilidad en casos de enfermedad del sistema nervioso central.
Prevención y control
El control de la brucelosis humana se basa en:2
La erradicación de la enfermedad en los reservorios; esto
exige la identificación y eliminación de los rebaños afectados, así como la
vacunación de los animales susceptibles.
Las medidas de higiene y protección necesarias para reducir
la exposición en espacios de trabajo y la transmisión ocupacional.
El tratamiento adecuado de los alimentos y productos
derivados de animales potencialmente contaminados.
La vacunación humana no tiene un rol preponderante en la
prevención de la brucelosis, aunque ha sido utilizada en varios países. Sus
resultados han sido poco eficaces, y, en el caso de vacunas vivas, los efectos
adversos han sido significativos. El control de la brucelosis animal y la
reducción en la exposición humana a ésta ha limitado el desarrollo de vacunas
contra la brucelosis humana, sin embargo, su importancia como patógeno
ocupacional y el uso potencial de Brucella como agente de bioterrorismo, ha
motivado la investigación y desarrollo de vacunas atenuadas que combinen una
estimulación inmunitaria máxima con efectos adversos mínimos. 2 27 28 29
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